伊潘立酮及其两种主要代谢产物人体内定量分析方法及药代动力学研究

【摘要】研究目的建立满足伊潘立酮（ILP）临床药代动力学研究要求的同时定量分析人的血浆样品中ILP及其代谢产物P88、P95的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法；测定中国健康志愿者血浆样品中ILP及其代谢产物P88、P95药物浓度，绘制三种待测物的药物浓度-时间曲线，分别计算其药代动力学参数，考察其在体内的药代动力学特征，为伊潘立酮片上市提供数据支持。研究方法使用以乙腈作为洗脱剂的固相萃取方法，对人血浆中的伊潘立酮及其代谢产物P88、P95进行LC-MS/MS分析。以甲醇-10mM醋酸铵-0.1%甲酸溶液为流动相进行梯度洗脱，三种待测物及内标苯海拉明经SUPELCOAscentis-C18（50mm×4.6mmI.D.，5μm粒径）分离后，进入MS进行检测。选用电喷雾离子化源（ESI），采用正离子多重反应监测的模式（MRM），用于定量分析的离子对分别为：m/z427.3→m/z261.0（伊潘立酮），m/z429.3→m/z261.0（代谢产物P88），m/z429.3→m/z261.0（代谢产物P95）和m/z256.3→m/z167.1（内标苯海拉明）。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的相关规定，本研究对该方法进行了完整的确证，考察了该方法的精密度及准确度、专属性、线性范围、最低定量下限、提取回收率、基质效应及各个条件下的稳定性等。本临床试验方案主要依照《赫尔辛基宣言》、《中华人民共和国药品管理法》、等有关规定制定，选择16名健康受试者口服1mg、3mg两个剂量的伊潘立酮片后，经不同时间采集血浆样品并用LC-MS/MS方法测定血浆样品中伊潘立酮及其代谢产物P88、P95的血药浓度，绘制其药物浓度-时间曲线，利用DAS3.0（Drugandstatistics）软件计算药代动力学参数，并用SPSS进行分析，研究伊潘立酮在人体内的药代动力学规律。研究结果本研究建立的人血浆样品中同时定量分析伊潘立酮及其代谢产物P88、P95的LC-MS/MS方法，在三种待测物和内标苯海拉明的出峰位置处均没有发现内源性干扰；伊潘立酮及其代谢产物P88、P95的线性范围均为5-1500pg/mL，最低定量下限均为5pg/mL，低、中、高三个浓度QC样品的准确度、日内及日间精密度均不超过±15%；伊潘立酮及其代谢产物P88、P95低、中、高三个浓度提取回收率分别为85.89±4.08%，95.17±6.93%，86.07±1.07%；97.98±5.29%，92.29±2.58%，84.04±0.34%和110.96±2.81%，97.00±7.68%，102.04±1.49%，提取回收率高并且稳定；伊潘立酮及其代谢产物P88、P95的基质效应分别为81.96±5.10%，85.55±9.09%，95.86±1.97%；88.20±2.68%，91.18±10.05%，97.51±1.75%和91.27±5.04%，84.18±3.80%，98.39±2.02%，基质影响很小；血浆样品在未经提取处理和提取处理后的多种条件下稳定性良好，相对误差均不超过±15%；血浆样品经稀释后10倍后再提取的准确度和精密度均不超过±15%，血浆样品的稀释不影响样品的测定。本课题所建立的人血浆样品中同时定量分析伊潘立酮及其代谢产物P88、P95的LC-MS/MS方法，灵敏度高、选择性好、分析时间短、重现性好且精密准确，为伊潘立酮的临床药代动力学研究提供了支持。16名中国健康受试者口服给予1mg和3mg伊潘立酮片，利用建立的LC-MS/MS方法检测其血浆药物浓度，绘制伊潘立酮及代谢产物P88和P95的药物浓度-时间曲线，计算其药代动力学参数。对伊潘立酮及代谢产物P88和P95的主要药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-∞和Cmax）进行线性相关性分析。结果显示，单次口服1~3mg剂量范围内的伊潘立酮片后，伊潘立酮在人体内的药代动力学过程符合非线性动力学过程。代谢产物P88和P95的药代动力学过程是否符合线性药动学过程暂无法判断。
【作者】国微；
【导师】于吉红；顾景凯；
【作者基本信息】吉林大学，无机化学，2014，硕士
【关键词】伊潘立酮；代谢产物P88；代谢产物P95；液相色谱-质谱联用技术；药物代谢动力学；

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